فسفوریلاسیون تغییر بدهد که منجر به تغییرات در بیان ژنهایی می شود که حدواسط رشد سلول، تکثیر، تمایز، آپپتوز و تغییر شکل می باشند. مطالعات نشان داده است که برخی فلزات مانند نیکل، کادمیوم و … ، می توانند مسیرهای MAPK را فعال کنند(85-84).
شکل 16: پروتئین کیناز فعال کننده میتوژن.
2-7-3- PI3K/Akt
مسیرهای فسفاتیدیل اینوزیتول-3 کیناز(PI3K)، در رشد سلول، تمایز و آپپتوز، نقش دارند. یک کیناز لیپیدی بوسیله تواناییهایش در فسفریله کردن فسفواینوزیتیدها (PIPs) در ناحیه 3´-OH حلقه اینوزیتول در غشای سلولی شناخته می شود. در فعال سازی توسط پروتئین تیروزین کینازهای گیرنده های فاکتور رشد، PI3K در غشاء سلول قرار می گیرد، جایی که PIPs را به منظور تولید پیامبر ثانویه فسفاتیدیل اینوزیتول 3,4,5- تری فسفات (PIP3) فسفریله می کند (شکل 17).
As, Cd, Co, Ni, and V نشان داده شده که می توانند باعث فعالیت مسیرهای PI3K/Akt بشوند (86).
شکل 17: مسیر فسفاتیدیل اینوزیتول-3 کیناز.
2-7-4- HIF
فاکتور رونویسی القاء شده 1 در شرایط هیپوکسی، نقش مهمی در هموستاز اکسیژن سلولی بازی می کند. در شرایط نرمال اکسیژن، به سختی قابل تشخیص است، اما به طور چشمگیری در شرایط هیپوکسی القاء می شود. در نتیجه فعالیت HIF-1، رونویسی از ژنهای مربوط به سرطان درگیر در رگزایی، بقای سلولی، حمل و نقل قند و سوخت و ساز بدن را تحریک می شود. به عنوان مثال باعث تنظیم فاکتور رشد اندوتلیال عروقی می شود که نقش مهمی را در تومور و رگزایی دارد (شکل 18).
کبالت و نیکل عوامل شناخته شده ای هستند که شرایط هیپوکسی را تقلید کرده در نتیجه باعث فعالیت HIF-1 می شوند. کادمیوم، کروم و آرسنیک هم گزارش شده که مسیر HIF-1 را فعال می کنند(88-87).
شکل 18: فاکتور رونویسی القاء شده 1.
2-7-5- NF-kB
در ابتدا به عنوان فاکتوری در هسته سلولهای B، به عنوان تقویت کننده زنجیره سبک کاپای ایمونوگلوبولین، سپس در تمام انواع سلولها یافت شد (شکل 19). در پاسخ به محرکهای التهابی، پروموتور تومور، سرطان زایی، پروتئین های ویروسی یا میتوژن، IkB، فسفوریله و یوبی کویینه شده، که منجر به تخریبش می شود. تخریب IkB، باعث آزاد شدن NF-kB جهت انتقال به هسته ها شده؛ جایی که رونویسی از ژن های ویژه ای را تنظیم می کند که حد واسط عملکردهای سلولهای مختلف هستند مانند: التهاب، ترانسفورماسیون، تکثیر، تهاجم، رگزایی، متاستاز و آپپتوز.
گرچه NF-kB، برای عملکرد نرمال سیستم ایمنی تنظیم می شود، اما عدم تنظیمش زمانی که NF-kB بیش از حد بیان می شود، در انواع سرطان ها نقش دارد. فلزات مانند: کادمیوم، نیکل، آرسنیک و …، بر عملکرد NF-kB، اثر می گذارند(89).
شکل 19: مسیر سیگنالینگ NF-kB.
2-7-6- NFAT
فاکتور هسته ای فعال کننده سلول T (شکل 20)، پروتئین های جزء خانواده فاکتورهای رونویسی هستند که فعالیتشان بوسیله Ca و Ca/calmodulin-dependent serine phosphatase calcineurin کنترل می شود. NFAT نقش های زیادی را در خارج سیستم ایمنی بازی می کند که شامل: تمایز، رگزایی، غضروف زایی و چربی زایی می باشد. در زمان استراحت سلولی، پروتئین های NFAT، فسفریله هستند و در سیتوپلاسم قرار می گیرند. در تحریک، در طی افزایش کلسیم، بوسیله کلسینورین دفسفریله می شوند و به هسته انتقال می یابند. هنگامی که در هسته، پروتئین NFAT فعال شده و به سایت های DNA متصل می شود، کنترل رونویسی از ژنهای هدف در آن صورت می گیرد.
در قطع سیگنالینگ کلسیم، پروتئین NFAT، دوباره فسفریله شده و به سیتوپلاسم برمی گردد، در نتیجه فعالیتشان پایان می یابد. نشان داده شده است که نیکل، آهن و وانادیوم، NFAT، را فعال می کنند(91-90).
شکل 20: فاکتور هسته ای فعال کننده سلول T.
2-7-7- AP
فعال کننده فاکتور رونویسی، پروتئین 1، (AP-1)، یک کمپلکس دایمر است که ازخانواده های JUN, FOS, ATF و MAF تشکیل شده است. فرم اصلی AP-1 در بسیاری از سلولها هترودایمر Fos/Jun است که تمایل بالایی برای اتصال به عامل حساس TPA (TRE)، دارد (شکل 21).
C-jun و C-fos، به عنوان تومورزا در نظر گرفته می شوند و با سرطان ها همراه هستند. تحریک خارج سلولی مانند سایتوکاین ها، اشعه UV، فاکتورهای رشد، ROS وسرطانزاها می توانند سبب القاء AP-1 شوند و سبب افزایش اتصال AP-1 به TRE ژنهای هدف، که در رشد سلول، پاسخ های التهابی و فرآیندهای بازسازی دخیل هستند. نشان داده شده است که کادمیوم، نیکل، کروم و …، می توانند AP-1 را فعال کنند(92).
شکل 21: مسیر پیام رسانی AP-1.
2-8- اثر ترکیبات فلزی بر مسیرهای سیگنالینگ و بیان ژن
2-8-1- سرب
– سرب می تواند مانند یک پروموتر تومور در فیبروبلاستهای انسان عمل کند. اگرچه اثر سرب بر ROS نسبت به کادمیوم کمتر است، ولی همان می تواند سبب سمیت سلولی شود. پیشنهاد شده است که سرب در سطح سلولی و مولکولی ممکن است امکان ایجاد و یا افزایش عوامل سرطان زایی را بکند که در آسیب DNA و تنظیم پروموتر ژن ها، نقش دارد(94-93).
– مطالعات خاطر نشان کرده است که در معرض سرب قرار گرفتن، منجر به فسفوریلاسیون پروتئین tau در مغز رتهای آزمایشگاه شده است. طبق تحقیقات، قرار گرفتن در معرض سرب در اوایل زندگی می تواند جهت رشد شناختی مضر باشد که به IQ کمتر از حد انتظار در برخی از کودکان منجر می شود. همچنین هایپرفسفوریلاسیون پروتئین تائو در مغز منجر به اثرات مشابهی می شود که شاید همان نوع اختلال شناختی است (95).
– قبلا گزارش شده است که مواجهه با سرب هم در پیش سیناپس و هم در پس سیناپس، به دلیل مهار رسپتور N- متیل دی آسپارتات (NMDAR) باعث تغییرات در گسترش نورونها می شود.
NMDAR در طی سیناپس سازی بوسیله سرب مهار می شود که سیگنالینگ ترانس سیناپس پایین دست یعنی فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز (BDNF) را مختل می کند (شکل 22) و BDNF اگزوژن اضافی می تواند اثرات سرب را، هم در پروتئین بیانی پره سیناپتیک و هم در آزاد شدن حفره پره سیناپتیک بهبود ببخشد.
فعالیت NMDAR سایر مسیرهای سیگنالینگ ترانس- سیناپتیک ، مانند سیگنالینگ اکسید نیتریک (NO) را می تواند تنظیم کند. بنابراین، ممکن است که دیگر مسیرهای انتقال سیناپسی علاوه بر سیگنالینگ BDNF، توسط Pb+2 مختل شود.
BDNF-TrKB ، یک فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز است، یک نوروتروفین که عملکرد مهمی را در نورون و گسترش سیناپس دارد. سرب با ایجاد اختلال در سیگنالینگ BDNF-TrKB، باعث عدم تنظیم توسعه سیناپس و عملکرد صحیح می شود(96).
شکل 22: عملکرد رسپتور NMDAR و فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز.
– قرار گرفتن در معرض سرب از منابع زیست محیطی و صنعتی، به طور جدی در بهداشت عمومی نادیده گرفته شده است. توضیح اثر سرب بر روی عملکرد سلول استخوان، اساسی است برای فهمیدن خطرش که با بیماری های کم شدن توده استخوانی همراه است. این فرضیه که سرب، اثرات منفی بر توده استخوانی دارد آزمایش شده است. همچنین مکانیسم های زیر بنایی از سرب در مسیرهای سیگنالینگ استخوان، ارزیابی شده است(97).
– اثرات نوروتوکسیک ناشی از در معرض میزان کم سرب در محیط، مشکل قابل توجهی بویژه در بچه ها و نوزادان در تمام دنیا می باشد. مطالعات متعددی نشان داده است که سرب وقتی که غلظتش در خون بالا برود می تواند در مغز تجمع یابد. مکانیسم اثر سرب در مغز، هنوز به طور کامل مشخص نیست. سلولی که مسئول پاسخ گویی به تجمع و ذخیره سرب در سیستم عصبی مرکزی (CNS) است، استروگلیا می باشد.
ERK ½ (کیناز تنظیم کننده سیگنال خارج سلولی ½)، عامل مهمی در شکل گیری پروسه تقویت یا پتانسیل طولانی مدت (LTP)می باشد. سرب با مختل کردن بیان ERK و سایر مولکول های سیگنال میتواند بر LTP اثر بگذارد. فاکتور رشد فیبروبلاستی پایه (bFGF)، یکی از فاکتورهای نوروتروفیک است که می تواند سلولهای نورون را در برابر تخریب سم، حفظ کند. به منظور بررسی اثر حفاظتی احتمالی bFGF روی استروگلیای اولیه کشت داده شده، مشاهده کردند که mRNA و بیان پروتئین ERK در استروگلیا، با bFGF درمان می شود. نتایج نشان داده است که bFGF اگزوژن می تواند از فعالیت ERK برعلیه تاثیر سرب حفاظت کند. بنابراین، bFGF بوسیله مسیر سیگنالینگ MEK1/ERK ممکن است یک فاکتور تنظیم کننده حمایتی و نوروتروفیک باشد (99-98).
2-8-2- کادمیوم
– علاوه بر اثرات مخرب وسیع بر سلامت انسان، فلزات سمی مانند کادمیوم می توانند باعث پیشرفت سرطان شوند. ویژگیهای سمی این فلزات تا حدودی به تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS)، مرتبط هستند که می توانند سبب تخریب DNA و سبب فرآیندهای اکسیداسیون احیای وابسته به فاکتورهای رونویسی شوند. (شکل 23). علاوه بر تخریب DNA، ROS می تواند سبب القاء چندین مسیر سیگنالینگ خارج سلولی بویژه NF-kB, JNK/SAPK/p38 و همچنین Erk/MAPK شود.
این مسیرهای سیگنالینگ می توانند منجر به القاء رونویسی از ژنهای هدفی شوند که می توانند سبب تکثیر یا تبدیل مقاومت آپوپتوز به سلول در معرض شوند. کادمیوم در معرض سلولها می تواند سبب تولید ROS، فعالیت MAPKs, NF-kB و AP-1 شود اما HIF-1 را سرکوب می کند(101-100).
شکل 23: اثر کادمیوم بر مسیر سیگنالینگ.
– کادمیوم می تواند پروتئین کینازهای سلولی (PKC) را فعال کند که منجر به افزایش فسفوریلاسیون فاکتورهای رونویسی مختلف شده و در عوض منجر به فعالیت بیان ژن هدف شود. مکانیسم های سمیت کادمیوم هنوز به خوبی مشخص نشده است، اما مشخص است که به صورت خارج سلولی بویژه از طریق رادیکال آزاد مخرب، به ویژه در ریه ها، کلیه ها، استخوان، سیستم عصبی مرکزی، اندامهای تناسلی و قلب عمل می کند(102).
– MAPKs(i.e., ERK, JNK, & p38)، وقتی در معرض کادمیوم قرار می گیرند با حساسیت های مختلف فعال می شوند. اینکه مسیرهای سیگنالینگ در مواجه با فلزات سنگین یا منجر به حفاظت سلولها می شوند یا مرگ سلولی، هنوز کاملا شناخته نشده است. پروتئین کینازهای فعال کننده میتوژن (MAPKs)، مانند پروتئین کیناز تنظیم کننده سیگنال خارج سلولی (ERK)، c-Jun, JNK و p38، سبب انتقال سیگنالهای خارج سلولی به هسته می شود و نشان داده شده است که برای شرکت در زمینه های گوناگون از اعمال سلولی مانند رشد سلول، تمایز و آپوپتوز نقش دارند (شکل 24).
مواجهه با کادمیوم، می تواند ERK, JNK و p38 MAPK را فعال کند و سبب القاء بیان ژنهای c-fos و c-jun اولیه جهت گسترش آپپتوز شود. با این حال به نظر می رسد که اعضای خانواده MAPK به طور متفاوت؛ بسته به فلز سنگین و نوع سلول در معرض، فعال می شوند. در نتیجه، پاسخ های سلولی مختلف ممکن است توسط الگوی مشخص از فعالیت MAPKs، ایجاد شود. MAPKs ممکن است یکی از مسیرهای مهم انتقال سیگنال سلولی باشد که تحت تاثیر آلودگی های زیست محیطی، از جمله فلزات سنگین، قرار می گیرد (103).
شکل 23: انواع مسیرهای سیگنالینگ MAPK.
– اثرات شبه استروژن کادمیوم و افزایش خطر سرطانهای وابسته به هورمون ناشی از در معرض کادمیوم قرار گرفتن در چندین مطالعه گزارش شده است. کادمیوم بر روی مسیرهای سیگنالینگ سلولی بویژه بر روی سیگنالینگ استروژن موثر است. Cd به طور قابل توجه ای بر فسفوریلاسیون کیناز و بیان ژن اثر می گذارد و فسفوریلاسیون ERK1/2 را به طور قابل توجه ای افزایش می دهد (104).
– ساختارهای zinc-finger که در فاکتورهای رونویسی و پروتئین های ترمیم DNA یافت می شوند، واسطه های اتصال protein-protein و DNA-proteinمیباشند. در غلظت های پائین این فلزات(Cd,Ni,Co,Ars) مداخله در رونویسی DNA و ترمیم دیده شده است. واکنش یونهای فلزات سمی

مطلب مشابه :  مقاله درمورد فتوولتائیک