مثال از پروتئین گذرنده از غشا، Sefمی باشد که با الگوی مشابه به FGF8 در موش بیان می شود. دو مکانیسم تنظیمی متفاوت برای این مولکول مطرح شده است که یکی این است که احتمالا Sef از طریق برهم کنشی که با FGFR1، FRS2 و مسیرMAP کیناز و Aktمی دهد قادر است مسیر پیام رسانی فاکتور رشد فیبروبلاستی را مهار کند و دیگر اینکه ممکن است روی مسیر پایین دست MEK اثر بگذارد. در واقع اثر مهاری Sef روی فعالیت ترانس لوکیشن هسته ای ERK، بدون مهار فعالیت سیتوپلاسمی آن می باشد (52).
مثال دیگر از پروتئین های تنظیمی درسطح تنظیمی گذرنده از غشاء XFLRT3 است که در زنوپوس شناسایی گردیده است. این پروتئین تنظیم گر مثبت مسیر پیام رسانی FGF می باشد. همچنین مولکول های چسبندگی سلولی یا CAMs با ناحیه ی خارج سلولی خود مسیر پیام رسانی فاکتور رشد فیبروبلاستی را از طریق مسیر PLCγ/Ca2+ تنظیم می کنند. این فعل و انفعالات به خوبی در مورد سلول های عصبی مطالعه گردیده است (53).
سطح تنظیمی بعدی در سطوح داخل سلولی مسیر پیام رسانی فاکتور رشد فیبروبلاستی توسط دو گروه از پروتئین ها صورت می گیرد. در گروه اول PTP ها جای می گیرند که به طور کلی تنظیم کننده های مثبت و منفی پیام رسانی RTK می باشد. گروه دوم SPROUTY پروتئین ها می باشند که در دروزوفیلا شناسایی شده اند. بعدها چهار عضو دیگر از این خانواده در پستانداران شناسایی گردید. تمامی اعضای پروتئین های خانواده ی SPROUTY نواحی حفاظت شده ی غنی از سیستئین در انتهای C-ترمینال خود دارند که به ترانس لوکشین آنها به غشای پلاسمایی و عمل به عنوان یک تنظیم گر منفی کمک می کند. پروتئین های Sprouty در واقع به عنوان مولکول تنظیمی منفی در مسیر پیام رسانی فاکتور رشد فیبروبلاستی عمل می کند (54).
2-2- فلز چیست؟
فلز ماده‌ای است که می‌توان آن را صیقل داده و براق کرد ( بجز جیوه که در دمای اتاق به شکل مایع است) یا به طرح‌های گوناگون درآورد و از آن مفتول‌های سیمی ظریف تهیه کرد(56-55).
2-2-1- فلزات سمی
فلزات سنگین که سرب، آلومینیوم، جیوه، مس، کادمیوم، نیکل و آرسنیک را شامل می گردد از سموم پرخطر پیرامون ما می باشند. این سموم در هوای تنفسی، آب آشامیدنی، مصالح ساختمانی، لوازم آشپزخانه و حتی البسه موجود می باشند. برخی فلزات به مقدار ناچیز برای عملکرد طبیعی بدن ضروری هستند، اما ورود بیش از اندازه آن ها به بدن مسمومیت ایجاد خواهد کرد .ایراد اصلی فلزات سنگین این است که در بدن متابولیزه نمی گردند. در واقع فلزات سنگین پس از ورود به بدن دیگر از بدن دفع نشده و در بافت های بدن انباشته می گردند و همین امر موجب بروز بیماری ها و عوارض متعددی در بدن می شود.
فلزات سمی، فلزاتی هستند که به صورت ترکیبات محلول، سمی هستند و نقش بیولوژیکی ندارند و مواد معدنی ضروری نیستند. اغلب تصور می شود که فلزات سنگین هم خانواده آنها هستند اما برخی فلزات سبک هم سمی هستند، مانند برلیوم. همچنین همه فلزات سنگین سمی نیستند، بلکه برخی از آنها مانند آهن ضروری می باشند. گاهی این فلزات سمی از عمل یک عنصر ضروری در بدن تقلید می کنند که باعث تداخل در پروسه متابولیک (سوخت و ساز) شده و در نتیجه منجر به بیماری می شوند، از جمله آن، تداخل درعمل سیگنالینگ است.
سمیت یک عملکرد محلول است، ترکیبات نامحلول، همچنین اشکال فلزی، اغلب سمیت ناچیزی را نشان می دهند. موجودات زنده به میزانهای مختلف به فلزات نیاز دارند. میزان زیاد آنها می تواند مخرب بوده و منجر به تخریب یا کاهش عملکرد ذهنی و اعصاب مرکزی شوند. برخی اثرات شامل: اثر روی سیستم عصبی توسط سرب، اثر روی کلیه و کبد توسط سرب و کادمیوم، اثر بر روی پوست و استخوان توسط نیکل و کادمیوم است. اختلالات عصبی (پارکینسون، آلزایمر، افسردگی و اسکیزوفرنی)، انواع سرطان ها، سقط جنین، اختلالات تنفسی و قلبی-عروقی، ناباروری، تضعیف سیستم ایمنی بدن، دیستروفی عضلانی و مولتیپل اسکلروز، تخریب ژن ها و مرگ از جمله مضرات فلزات سمی می باشد.(59-57).
2-2-3- سرب
سرب از عنصرهای شیمیایی واسطه در جدول تناوبی است. سرب عنصر شیمیایی است که در جدول تناوبی با نشان Pb و عدد اتمی ۸۲ وجود دارد. موارد استفاده معمولی سرب به شرح زیر است: در باطریهای اسید سرب، در اجزای الکترونیکی، در باطری خودرو، سرامیک ها، خاکستر سیگار، دود اگزوز خودروها، بنزین سرب دار و غیره. سرب فلز سمی است که به پیوندهای عصبی آسیب رسانده (بخصوص در بچه‌ها) و موجب بیماریهای خونی و مغزی می‌شود. تماس طولانی با این فلز یا نمکهای آن، مخصوصاً نمکهای محلول یا اکسید غلیظ آن PbO2 می‌تواند باعث بیماریهای کلیه و دردهای شکمی شود. حدود 7% سربی که انسان از طریق غذا دریافت می کند توسط گوشت است. طبق توصیهWHO دریافت سرب توسط انسان نباید در هفته بیش از 3 میلی گرم باشد، یعنی 400 میکروگرم در روز. حالت مسمومیت زمانی ایجاد می شود که میزان سرب بین 6/0 تا 1 میکروگرم در خون باشد و کودکان چون 6 برابر بزرگسالان قدرت جذب سرب از طریق غذا را دارند در معرض خطر بیشتری هستند. سرب معمولاً با توجه به ترکیب غذا و وضعیت فیزیولوژیک دستگاه گوارش در بزرگسالان به میزان 5 تا 10% و در کودکان تا 50% توسط روده ها جذب می شود. میزان جذب سرب از طریق دستگاه تنفسی بالاتر بوده و بین 30 تا 50% می باشد (64-60).
2-2-4-کادمیوم
کادمیوم، عنصر شیمیایی است که در جدول تناوبی با نشان Cd و عدد اتمی ۴۸ قرارگرفته ‌است. کادمیوم در آلیاژهای دندانی، باطری ها، روغن موتور، غذاهای دریایی، سرامیک ها، دود سیگار، چای و قهوه، کودها و غیره وجود دارد. کادمیوم از معدود عناصری است که هیچگونه نقش ساختاری در بدن انسان ندارد. این عنصر و محلول ترکیبات آن حتی به میزان بسیار کم، سمی هستند و در اندام‌ها و محیط زیست ذخیره می‌شوند. استنشاق گرد کادمیوم به سرعت در دستگاه تنفسی و کلیه‌ها ایجاد مشکلاتی می‌کند که می‌تواند کشنده باشد (اغلب از نارسائی کلیوی). خوردن هر مقدار قابل ملاحظه‌ای از کادمیوم موجب مسمومیت سریع کبد وکلیه‌ها می‌گردد. ترکیباتی که محتوی کادمیوم هستند نیز باعث مسمومیت می‌شوند (69-65).
2-2-5- نیکل
نیکل عنصری است فلزی با عدد اتمی ۲۸، نماد علمی Ni که در گروه VII و در دوره چهارم جدول تناوبی جای دارد. نیکل در بیکینگ پودرها، پروتزهای دندانی، دود اگزوز خودروها، پسماندهای صنعتی، غذاهای فرآوری شده، کودها، روغن های هیدروژنه، ظروف استنلس استیل موجود می باشد. مقدار اندک نیکل برای انسان ضروری است اما اگر مقدار آن افزایش یابد، برای سلامت انسان خطرناک است و شانس مبتلا شدن به سرطان ریه، سرطان بینی، سرطان حنجره و سرطان پروستات را افزایش می دهد. آب آوردن ریه ها، مشکلات تنفسی، کاهش توانایی تولید مثل، آسم و برونشیت مزمن، حساسیتهایی از قبیل خارش پوست (به خصوص در هنگام استفاده از جواهرات) از مضرات آن می باشد. از لحاظ تقسیم بندی برنامه سم شناسی ملی آمریکا (NTP)، نیکل و ترکیبات آن جز عوامل سرطانزا محسوب می شوند و از نظر طبقه بندی آژانس بین المللی تحقیقات سرطان (IARC) ترکیبات نیکل در گروه یک قرار می گیرند (75-70).
2-2-6-آلومینیوم
آلومینیوم عنصری شیمیایی در گروه بورون با عدد اتمی ۱۳ و نماد Al است. آلومینیوم در ظروف آلومینیومی، فویل، قوطی ها، برخی داروها (مانند ضد اسید معده)، سرامیک ها، فیلتر سیگار، مصالح ساختمانی ،آمالگام دندان، دئودرنت ها، آفت کش ها، نمک خوراکی، دود سیگار، بیکینگ پودر، خمیر دندان نیز موجود می باشد. آلومینیوم یکی از معدود عناصر فراوانی است که ظاهراً هیچ فعالیت موثری در سلولهای زنده ندارد. در انسان آلومینیوم مانند فلزات سنگین، سمی نیست، اما در صورت مصرف زیاد علائمی از مسمومیت دیده شده ‌است. بعلاوه احتمال ارتباط آلومینیوم با بیماری آلزایمر مطرح شده‌ است. مصرف زیاد این عنصر باعث کم خونی نیز می‌گردد. بیماری های ناشی از مصرف زیاد آلومینیوم شامل: آلزایمر، پارکینسون، آرتریت روماتوئید، بیماریهای استخوانی، اختلالات خودایمنی، آلرژیها، صرع، یبوست، مشکلات قلبی، بیش فعالی، بیماری های کلیوی، پوکی استخوان و اسکیزوفرنی که با مصرف زیاد آلومینیوم در ارتباط است .گاهی این فلزات سمی از عمل یک عنصر ضروری در بدن تقلید می کنند که باعث تداخل در پروسه متابولیک (سوخت و ساز) شده و در نتیجه منجر به بیماری می شوند، از جمله، تداخل درعمل سیگنالینگ است(79-76).
2-7- تاثیر فلزات بر مسیرهای سیگنالینگ
مطالعات اخیر نشان داده است که فعالیت انواع مسیرهای سیگنالینگ که در مواجه با فلزات ایجاد می شود، می تواند بر بیان ژنهای متعددی که نقشهای مهمی را در سرطانزایی به عهده دارند، اثر بگذارد. فلزات باعث تولید مسیرهای سیگنالینگ می شوند که به طور عمده شامل مسیرهای: ROS, MAPKs, PI3K, HIF-1, NF-kB, NFAT و AP-1 می باشد(82-80).
2-7-1-ROS
گونه های اکسیژن فعال (ROS)، مولکول های بسیار واکنش پذیر با الکترونهای جفت نشده در طی متابولیسم اکسیداتیو می باشند. آنها شامل آنیون سوپر اکسید (O2-)، رادیکال هیدروکسیل (OH) و پراکسید هیدروژن (H2O2) هستند که به طور مداوم در سیستم های بیولوژیکی تولید و حذف می شوند و نقش مهمی در تنظیم تکثیر سلولی، آپوپتوز، تحول و پیری به عهده دارند.
سلول ها با آنتی اکسیدانهای پاک کننده قادر به دفاع در برابر این استرس هستند مانند: آسکوربات، گلوتاتیون و تیوردوکسین و آنزیم های آنتی اکسیدان مانند: سوپراکسیددسموتاز [SOD]، کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز و تیوردوکسین ردوکتاز. با این سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی، سلول ها می توانند با غلظت های فیزیولوژیکی کم از ROS ، انطباق یابند. با این حال، ROS می تواند سبب آسیب اکسیداتیو ماکرومولکولهای سلولی شود، از جمله DNA، پروتئین ها، و چربی ها. وقتی میزان آن افزایش می یابد، سبب افزایش دفاع های آنتی اکسیدان می شود.
ROS نقش مهمی را در شروع آسیب سلولی دارد که می تواند منجر به ایجاد سرطان شود. یکی از مهمترین راههایی که ROS باعث سرطان می شود، عمل کردن به عنوان پیامبرهای انتقال سلولی است که سبب فعال کردن مسیرهای سیگنالینگ از جملهMAPK, PI3K, NF-kB و NFAT می شود (شکل 15). بنابراین ما ROS را در بحث اثرات ترکیبات فلزی در مسیرهای سیگنالینگ در نظر می گیریم. مطالعات نشان داده است که سلولهای در معرض Pb, Cd, Ni, As, Coو Cu ، همچنین بسیاری از ترکیبات فلزی دیگر، می توانند سبب تولید ROS اضافی در سلولها شوند(83-81).
شکل 15: مسیر سیگنالینگ ROS.
2-7-2- MAPK
پروتئین کیناز فعال کننده میتوژن (MAPK) مسیر سیگنالینگ، نقش مهمی را در کنترل برنامه های بیان ژن در پاسخ به سیگنال های خارج سلولی در سلول های یوکاریوتی دارد. چهار گروه اصلی از خانواده MAPK در سلولهای پستانداران وجود دارد که آنها سرین/ تره اونین کینازها هستند: کیناز تنظیم کننده سیگنال خارج سلولی (ERK)، کیناز N- ترمینال c-jun (JNK)، p38 و کیناز تنظیم کننده سیگنال خارج سلولی شماره 5 (ERK5) / MAPK-1 بزرگ (BMK1). هر گروه همچنین شامل تعدادی ایزوفرم هستند. مسیرهای سیگنالینگ اصلی MAPK، یک سری آبشار فسفوریلاسیون است (شکل 16).
جهت دریافت سیگنالهای خارج سلولی مانند فاکتورهای رشد، هورمون ها و محرک های استرس، MAPKs بوسیله فسفوریلاسیون تره اونین و تیروزین با کینازهای MAPK (MAPKK) فعالیت می کنند، که بوسیله فسفوریلاسیون سرین/ تره اونین با کینازهای کیناز MAPK فعال می شوند (MAPKKK). با فعال شدن، MAPKs می تواند فعالیت فاکتورهای رونویسی و تنظیم کننده های رونویسی را بوسیله

مطلب مشابه :  دانلود تحقیق در مورد ، ۱-حذف، تودهای، تیپهای